Επίδραση της διασταυρούμενης σύνδεσης κελύφους άδειας σκληρής ζελατίνης στη διάλυση

Οι κάψουλες χρησιμοποιούνται ευρέως στη φαρμακοβιομηχανία λόγω της απλής διαδικασίας παρασκευής τους και της εύκολης κατάποσης. Ωστόσο, όταν υπάρχουν αλδεΰδες ή εκτίθενται σε υψηλή θερμοκρασία, υψηλή υγρασία και άλλες συνθήκες, οι κάψουλες ζελατίνης θα υποστούν διασταυρούμενη σύνδεση, καθιστώντας τις κάψουλες αδιάλυτες στο νερό, με αποτέλεσμα μειωμένα αποτελέσματα διάλυσης in vitro. Το Wecaps θα μοιραστεί μαζί σας τα αποτελέσματα της διασύνδεσης κενών και σκληρών κελύφους κάψουλας ζελατίνης στη διάλυση και στα αντίμετρα.

Η αρχή και ο λόγος της διασταύρωσης ζελατίνης

Η ζελατίνη μπορεί να ληφθεί από οστά και δέρματα ζώων και περιέχει 4,1% λυσίνη και 8,5% αργινίνη. Η αντιδραστικότητα των μορίων ζελατίνης προέρχεται από τα αμινοξέα που περιέχει και η λυσίνη είναι ο βασικός παράγοντας στην αντίδρασή της σταυρωτής σύνδεσης. Η ανταλλαγή νερού μεταξύ του κελύφους της κάψουλας και του περιεχομένου μπορεί να κάνει το κέλυφος της κάψουλας εύθραυστο και η χημική αντίδραση μεταξύ του περιεχομένου και του κελύφους της κάψουλας και του κελύφους της κάψουλας και του εξωτερικού περιβάλλοντος μπορεί να προκαλέσει τη διασταύρωση του κελύφους της κάψουλας.

Ο ισχυρότερος και πιο κοινός τύπος διασύνδεσης είναι ο σχηματισμός ενός ομοιοπολικού δεσμού μεταξύ της ομάδας αμίνης στον κλάδο λυσίνης της γέλης και της παρόμοιας ομάδας αμίνης σε ένα άλλο μόριο. Η αντίδραση συνήθως καταλύεται από μια μικρή ποσότητα δραστικών αλδεΰδων, όπως φορμαλδεΰδη και γλουταρικό οξύ. Οι αλδεΰδες, η γλυοξάλη και τα αποικοδομημένα σάκχαρα είναι κοινοί καταλύτες. Αυτή η αντίδραση είναι μη αναστρέψιμη.

Εάν το κέλυφος της κάψουλας πρόκειται να διαλυθεί, θα συνεπάγεται την καταστροφή άλλων δεσμών. Για παράδειγμα, η ενζυματική υδρόλυση θα καταστρέψει τους πεπτιδικούς δεσμούς στην πρωτεΐνη. Έχει προταθεί ότι η προσθήκη ομάδων ηλεκτρικού οξέος στις πλευρικές αλυσίδες της λυσίνης μπορεί να μειώσει ή ακόμη και να αποτρέψει την αντίδραση διασύνδεσης της ζελατίνης. Ένας άλλος τρόπος για να μειωθεί αυτός ο τύπος αντίδρασης διασύνδεσης είναι η αντίδραση συμπλοκοποίησης μεταξύ των δύο ελεύθερων καρβοξυλομάδων και τρισθενών μεταλλικών ιόντων στα δύο μόρια γέλης.

Συνήθεις αιτίες διασύνδεσης σε άδεια κελύφη σκληρής κάψουλας ζελατίνης

1.Κατά την αποθήκευση, τα API, τα βοηθητικά υλικά, τα υλικά συσκευασίας και τα προϊόντα αποδόμησης περιέχουν αλδεΰδες.

2. Αποθηκεύστε σε συνθήκες υψηλής υγρασίας.

3. Εμφανίζονται ορισμένες ουσίες που προάγουν την αντίδραση διασύνδεσης.

4. Ο σταθεροποιητής (κυκλοεξαμεθυλενοτετραμίνη) στο άμυλο καλαμποκιού αποικοδομείται για να σχηματίσει αμμωνία και φορμαλδεΰδη.

5.Συντεχνητό μπουκάλι ινών που περιέχει λειτουργική ομάδα αλδεΰδης (φουρφουράλη).

6. Πολυαιθυλενογλυκόλη που μπορεί να οξειδωθεί αυτόματα για να σχηματίσει αλδεΰδες.

7. Υπεριώδες φως, ειδικά υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας και υγρασίας.

8. Η θερμική ενέργεια καταλύει το σχηματισμό αλδεΰδων.

Φαινόμενο που προκαλείται από διασταυρούμενη σύνδεση

Η διασταυρούμενη σύνδεση θα σχηματίσει ένα φιλμ και στις δύο πλευρές του κελύφους της κάψουλας. Αυτό το διαφανές φιλμ είναι μια αδιάλυτη στο νερό πρωτεΐνη, η οποία θα κάνει το περιεχόμενο της κάψουλας να διαλύεται αργά ή ακόμα και αδιάλυτο. Ένα από τα φαινόμενα διασύνδεσης του κελύφους της κάψουλας είναι κατά τη διάλυση. Μπορεί να παρατηρηθεί μια μεμβράνη ή μάζα που μοιάζει με γέλη.

Μόλις διασταυρωθεί το κέλυφος της κάψουλας, η διασύνδεση δεν θα τερματιστεί ακόμη και αν αφαιρεθεί η ουσία που προκαλεί τη διασύνδεση. Η κάψουλα με το περιεχόμενο υγρού θα σπάσει στη ραφή, οδηγώντας στην πρώιμη απελευθέρωση του περιεχομένου. Δεδομένου ότι ο βαθμός διασύνδεσης είναι διαφορετικός μεταξύ διαφορετικών κελυφών κάψουλας και ακόμη και σε διαφορετικές θέσεις στην ίδια κάψουλα, αυτό θα οδηγήσει σε αύξηση της διαφοράς στη διάλυση.

Οι κάψουλες χωρίς ζελατίνη δεν δημιουργούν σταυροειδείς δεσμούς με το κέλυφος της κάψουλας, επομένως το τροποποιημένο άμυλο αραβοσίτου, το άμυλο πατάτας, το άμυλο μπιζελιού και η τροποποιημένη κυτταρίνη όπως η υπρομελλόζη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την κατασκευή φαρμακευτικών κελυφών κάψουλας, αλλά αυτά τα κελύφη κάψουλας είναι περισσότερο Ο χρόνος διάλυσης του το κέλυφος της κάψουλας ζελατίνης είναι ελαφρώς μακρύτερο.

Διασταυρούμενη Σύνδεση Καψουλών Ζελατίνης και Διάλυση Παρασκευασμάτων

Ανάλογα με τον βαθμό διασύνδεσης του κελύφους της κάψουλας, η διασύνδεση του κελύφους της κάψουλας χωρίζεται σε μέτρια σταυροσύνδεση και σε βαθιά διασταύρωση. Η μελέτη διαπίστωσε ότι τα κελύφη των καψουλών με μέτρια σταυροσύνδεση και βαθιά διασύνδεση και τα κελύφη της κάψουλας χωρίς σταυροσύνδεση γεμίστηκαν με το ίδιο περιεχόμενο και συνέκρινε την απελευθέρωση in vivo και in vitro. Διαπιστώθηκε ότι η διάλυση κελυφών κάψουλας μέτριας διασύνδεσης σε νερό και προσομοιωμένο γαστρικό υγρό δεν μπορεί να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις, αλλά η διάλυση σε τεχνητό γαστρικό υγρό με ένζυμα μπορεί να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις. η διάλυση κελυφών κάψουλας με βαθιά διασταυρούμενη σύνδεση σε νερό και προσομοιωμένο γαστρικό υγρό δεν μπορεί να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις. Η διάλυση στο τεχνητό γαστρικό υγρό επίσης δεν ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις. Μελέτες in vivo έχουν βρει ότι οι κάψουλες με μέτρια διασταύρωση είναι βιοϊσοδύναμες με τις κάψουλες χωρίς σταυροειδείς δεσμούς, ενώ οι κάψουλες με βαθειά σταυροδεσμούς και οι κάψουλες χωρίς σταυροδεσμούς δεν είναι βιοϊσοδύναμες. Επομένως, όταν η διάλυση καψουλών ζελατίνης σε νερό ή άλλα μέσα δεν πληροί τις απαιτήσεις λόγω διασταύρωσης, μπορούν να προστεθούν ένζυμα στα μέσα για σύγκριση διάλυσης in vitro.

Το USP ορίζει ότι για κάψουλες ζελατίνης ή δισκία επικαλυμμένα με ζελατίνη, όταν ο ρυθμός διάλυσης δεν πληροί τις απαιτήσεις, είναι απαραίτητο να γίνει εκ νέου δοκιμή μετά την προσθήκη ενζύμων στο μέσο διάλυσης. Για τη συγκεκριμένη μέθοδο παρασκευής κάθε μέσου διάλυσης, βλέπε κάθε μονογραφία. Όταν το μέσο διάλυσης είναι νερό ή η τιμή pH του μέσου διάλυσης είναι μικρότερη από 6,8, μπορεί να προστεθεί καθαρή πεψίνη, με όχι περισσότερες από 750.000 ενεργές μονάδες ανά 1000 ml. όταν η τιμή pH του μέσου διάλυσης είναι μεγαλύτερη από 6,8, μπορεί να προστεθεί τρυψίνη, όχι περισσότερες από 1750 ενεργές μονάδες ανά 1000 ml. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι η πεψίνη έχει καλή δράση κάτω από pH 4,0 και δεν υπάρχει σχεδόν καμία δραστηριότητα όταν η τιμή του pH είναι μεγαλύτερη από 5,5. Επομένως, η παπαΐνη και η βρομελίνη μπορούν να επιλεγούν όταν το pH είναι 4,0-6,8. Η παπαΐνη είναι μια πρωτεάση που απομονώνεται από το λατέξ των φύλλων παπάγιας και των πράσινων φρούτων. Είναι σχεδόν πλήρως διαλυτό στο νερό. Το βέλτιστο pH της παπαΐνης είναι 4,0~7,0. Η βρωμελίνη είναι ένας γενικός όρος για τα πρωτεολυτικά ένζυμα που βρίσκονται στα bromeliaceae. Η βρωμελίνη, η οποία εξάγεται από τον ανανά, χρησιμοποιείται ευρέως στο εμπόριο. Είναι εύκολα διαλυτό στο νερό και έχει βέλτιστο εύρος pH περίπου 4,5 έως 7,5.

Όταν η κάψουλα περιέχει ένα τασιενεργό, το επιφανειοδραστικό μπορεί να αντιδράσει με το κέλυφος της κάψουλας για να εμποδίσει την αποσύνθεση και τη διάλυση της κάψουλας και μπορεί επίσης να αδρανοποιήσει το ένζυμο που προστίθεται στο μέσο διάλυσης. Σε αυτή την περίπτωση, μπορεί να υιοθετηθεί η προεπεξεργασία, δηλαδή η σταδιακή προσθήκη ενζύμων και επιφανειοδραστικών ουσιών. Πρώτα διαλύστε το διασυνδεδεμένο κέλυφος της κάψουλας με ένα μέσο διάλυσης που περιέχει ορισμένα ένζυμα (γενικά όχι περισσότερο από 15 λεπτά) και στη συνέχεια προσθέστε ένα μέσο διάλυσης που περιέχει ένα επιφανειοδραστικό για να βελτιώσετε τη διάλυση του φαρμάκου.

Κατά τη διάρκεια της διαδικασίας διάλυσης των δοσολογικών μορφών που περιέχουν ζελατίνη, είναι απαραίτητο να αξιολογηθεί και να προσδιοριστεί εάν υπάρχει διασταυρούμενη σύνδεση ζελατίνης. Όταν προστίθενται ένζυμα στο μέσο διάλυσης, εκτός από τις γενικές παραμέτρους για επαλήθευση (φίλτρα, βυθιστές, απαέρωση, ειδικότητα, γραμμικότητα, ακρίβεια, ακρίβεια, κ.λπ.), θα πρέπει επίσης να αξιολογείται η επιλογή των ενζύμων και ο προσδιορισμός των δραστηριοτήτων. Χρειάζεστε μεθόδους προεπεξεργασίας και προεπεξεργασίας (επιλογή ενζύμων, όγκος μέσων διάλυσης προεπεξεργασίας, χρόνος προεπεξεργασίας κ.λπ.) κ.λπ.